Forskare vid Uppsala universitet har lyckats specialdesigna antikroppar som kan ge en effektivare behandlingsmetod av Alzheimers sjukdom. Genom att fÄ antikropparna att binda Àven de mindre aggregaten, klumparna, frÄn proteinet beta-amyloid, Àr det möjligt att sjukdomsförloppet kan stannas upp. Det visar en ny studie som nu publiceras i tidskriften Translational Neurodegeneration.

Peer-reviewed/experimental study/cells

Att utveckla en effektiv behandlingsmetod för Alzheimers sjukdom har visat sig vara svÄrt. De mest effektiva, som precis har godkÀnts, har bara marginella effekter. Det finns ett antal huvudorsaker till varför de inte Àr effektiva och en av dessa Àr att de antikroppar som anvÀnds inte binder till alla typer av de giftiga klumpar som orsakar sjukdomen.

Vid Alzheimers sjukdom börjar proteinet beta-amyloid att klumpa ihop sig. Denna process brukar kallas aggregering och klumparna som skapas kallas aggregat. Forskargruppen har tidigare visat att behandling med peptiden somatostatin gör att kroppen sjÀlv börjar bryta ner byggstenarna till aggregaten. I den nya studien anvÀnder forskarna en antikropp som sjÀlv ska binda till de giftiga aggregaten och göra dem ofarliga.

Problemet med de behandlingsmetoder som i dagslÀget prövas i patientstudier, Àr att antikropparna binder mycket starkare till stora klumpar och knappt alls till smÄ klumpar. De smÄ klumparna Àr lika giftiga som de stora och mÄnga tror att de till och med Àr farligare dÄ de kan röra sig mer.

MÄlet med den nuvarande studien var att utveckla ett antikroppsformat som kan binda bÄde till stora och smÄ klumpar av beta-amyloid. Antikroppar anvÀnder den sÄ kallade aviditetseffekten, Äterbindning, för att binda starkt till sina mÄl. För att kunna anvÀnda sig av den mÄste antikroppen binda med bÄda sina armar till samma mÄl samtidigt (se faktaruta).

Hur lĂ„ngt avstĂ„ndet Ă€r mellan armarna Ă€r helt avgörande för hur smĂ„ aggregat som kan bindas starkt. Är aggregat mindre Ă€n avstĂ„ndet mellan armarna binds de mycket svagt. Är det större binds de vĂ€ldigt starkt. I den nya artikeln har forskarna utvecklat ett nytt antikroppsformat som har kortare avstĂ„nd mellan armarna för att fĂ„ dem att binda till mindre aggregat. Det nya formatet har ocksĂ„ fler bindningsstĂ€llen för att göra bindningen extra stark.

– Tack vare aviditetseffekten har det nya antikroppsformatet en minst 40 gĂ„nger starkare bindning till klumparna. Den nya typen av antikropp kan ocksĂ„ binda till smĂ„ aggregat med aviditet vilket vi tidigare inte har sett nĂ„gon annan antikropp göra och det Ă€r fantastiskt, sĂ€ger Greta Hultqvist forskare i proteinlĂ€kemedelsdesign pĂ„ Uppsala universitet som har lett studien.

Antikropparnas effekt testades ocksĂ„ i ett cellkultursexperiment som visade att och det nya formatet kunde rĂ€dda celler frĂ„n den celldöd som klumparna orsakar. Även om inga prekliniska experiment var inkluderade i studien, tycker forskarna att deras resultat visar pĂ„ att det nya formatet borde vara mer effektivt Ă€n de antikroppar som har varit i kliniska prövningar hittills.

– Fokus i den hĂ€r studien var att binda beta-amyloid-aggregat i Alzheimers sjukdom, men antikroppsdesign Ă€r generell och vi tror att den kommer att funka pĂ„ alla sjukdomar med aggregat. I ett lĂ„ngt perspektiv hoppas vi att det nya antikroppsformatet kan bidra till bĂ€ttre behandlingsmetoder Ă€ven för andra liknade sjukdomar som Parkinsons sjukdom, sĂ€ger Fadi Rofo, doktorand och studiens förstaförfattare.

Rofo, F. et al (2021); Novel multivalent design of a monoclonal antibody improves binding strength to soluble aggregates of amyloid beta, Transl Neurodegener 10, 38 (2021). https://doi.org/10.1186/s40035…

För mer information:
Greta Hultqvist, universitetslektor och forskare i proteinlÀkemedelsdesign, e-post: greta.hultqvist@farmbio.uu.se, telefon: 018-471 40 15, 070-225 35 22

Tidigare studie: Nyutvecklad metod visar stor potential för behandling av Alzheimers sjukdom (2 nov 2020) https://www.uu.se/press/pressm…


Fakta om beta-amyloid och aggregat i Alzheimers sjukdom
Alzheimers sjukdom orsakas av att proteinet beta-amyloid börjar klumpa ihop sig. Denna ihopklumpning brukar kallas aggregering. Beta-amyloid som inte Àr aggregerat finns hos alla mÀnniskor och orsakar inte nÄgon sjukdom, men nÀr det börjar aggregera sÄ blir det giftigt. Till en början Àr dessa aggregat sÄ smÄ att man inte kan se dem med vanliga mikroskop. NÀr de Àr sÄ smÄ kan de ganska obehindrat förflytta sig i hjÀrnan och skada nervceller. Om tillrÀckligt mÄnga nervceller dör sÄ blir man sÀmre pÄ att minnas saker.

Aggregaten fortsÀtter att vÀxa och till slut blir de sÄ stora att man kan se dem med blotta ögat. DÄ brukar man kalla dem plack. Hos personer som dött av Alzheimers sjukdom finns plack i en stor del av hjÀrnan.

Tidigare trodde man att det var just dessa plack som var farliga, men nu tror de flesta forskare att placken inte gör sĂ„ mycket skada dĂ„ de Ă€r stora och orörliga. Det Ă€r istĂ€llet de mindre aggregaten som Ă€r de farligaste. Även dessa aggregat varierar mycket i storlek och de allra minsta har varit mycket svĂ„ra att komma Ă„t med olika behandlingsmetoder.

Uppsala universitet
Sveriges första universitet. Kvalitet, kunskap och kreativitet sedan 1477. Utbildning och forskning av högsta kvalitet och relevans för samhÀlle, nÀringsliv och kultur. Uppsala universitet rankas bland vÀrldens frÀmsta lÀrosÀten. www.uu.se

Presskontakt:
Elin BÀckström
Telefon:
070-425 09 83
Mobil:
070-425 09 83
Epost:
elin.backstrom@uadm.uu.se