Forskare frÄn universiteten i UmeÄ, Stockholm och Göteborg rapporterar om att tarmens bakterieflora Àr avgörande för naturlig resistens mot virusinfektioner. De visar att frisÀttning av membranblÄsor frÄn tarmens bakterieflora utlöser ett reaktionsförlopp, vilket skyddar Àven organ lÄngt frÄn tarmen mot virusinfektioner. Studien publiceras i tidskriften Immunity.

Tarmens bakterieflora Àr grundlÀggande för hÀlsan. Dess mikroorganismer Àr avgörande för utveckling och mognad av immunsystemet. De skyddar ocksÄ mot bakteriella och svamppatogener genom att konkurrera om nÀringsÀmnen eller platser dit patogener kan fÀsta och genom att producera antimikrobiella substanser.

Men hur dessa icke-invasiva mikroorganismer kommunicerar med resten av kroppen för att pĂ„verka virusinfektioner Ă€r inte helt klarlagt. Forskare frĂ„n universiteten i UmeĂ„, Stockholm och Göteborg har i samarbete angripit frĂ„gan genom att behandla möss med antibiotika och sedan infektera dem med tvĂ„ olika typer av virus – DNA-viruset herpes simplexvirus typ 1 alternativt vesikulĂ€rt stomatitvirus som Ă€r ett RNA-virus.

– Vi fann att antibiotikabehandling gjorde möss mer mottagliga för dessa tvĂ„ virus och att detta berodde pĂ„ en minskning av det basala uttrycket av antivirala molekyler som kallas typ I-interferon, sĂ€ger Saskia Erttmann, forskarassistent pĂ„ Institutionen för molekylĂ€rbiologi vid UmeĂ„ universitet.

Det medfödda immunsystemet detekterar mikroorganismer via olika speciella receptorer som varnar immunsystemet för frÀmmande eller felplacerat DNA. Dessa inkluderar TLR-receptorer som finns pÄ cellytor och cytosoliska receptorer sÄsom enzymet cykliskt GMP-AMP-syntas (cGAS) som finns inuti celler och kan aktiveras av DNA till att producera molekylen cykliskt GMP-AMP (cGAMP).

En infekterad cell som svarar med syntes av den intracellulÀra substansen cGAMP signalerar via en stimulator av interferongener (STING) till ökad produktion av typ I-interferon, IFN-I, och detta medfödda immunsvar hjÀlper celler att bli mer motstÄndskraftiga.

För att förstÄ hur mikrofloran inducerar uttryck av typ I-interferoner studerade forskarna möss med defekter i olika medfödda immunförsvarvÀgar. De fann att induktion av IFN-I via tarmfloran involverar tonisk aktivering via i cGAS-STING-vÀgen men att detta inte krÀvde direkt bakterie-vÀrdcellkontakt. Följaktligen var de möss som hade cGAS-STING-vÀgen inaktiverad mer mottagliga för virusinfektioner.

Aktivering av cytosoliska immunreceptorer som cGAS har tidigare antagits endast ske som svar pÄ invasiva DNA-virus, patogena bakterier eller parasiter utrustade med virulensfaktorer som gör att de kan invadera och replikera inuti cellen.

– UpptĂ€ckten att den intracellulĂ€ra cGAS-STING-vĂ€gen Ă€r en sensor av extracellulĂ€ra tarmbakterier var dĂ€rför ovĂ€ntad. Dessutom blev det klart för oss hur tarmbakterier, fysiskt separerade frĂ„n vĂ€rdceller genom barriĂ€rer som slem och tarmepitelskiktet, Ă€ndĂ„ kan utlösa ett systemiskt cGAS-STING-IFN-I-svar för att skydda distala organ mot virus, sĂ€ger Nelson Gekara, universitetslektor pĂ„ Institutionen för molekylĂ€r biovetenskap, Wenner-Grens institut, vid Stockholms universitet.

Bakteriella membranvesiklar Ă€r smĂ„ lipid-dubbelskiktsblĂ„sor som frigörs frĂ„n bakterier och som sannolikt kan korsa olika vĂ€vnader sĂ„vĂ€l som cellmembranbarriĂ€rer. Tidigare forskning har visat att de kan innehĂ„lla bakteriellt DNA. DĂ€rför sĂ„g forskarna blĂ„sorna som möjliga ”farkoster” som tillĂ„ter tarmbakterier att leverera DNA till avlĂ€gsna vĂ€rdceller och dĂ€rigenom förmedla en systemiskt respons. Faktum Ă€r att de fann att DNA i membran-vesiklar frĂ„n tarmmikroorganismer var nĂ€rvarande i blodcirkulationen och nĂ€r de inkuberades med celler in vitro eller ympades in i möss frĂ€mjade sĂ„dana blĂ„sor försvaret mot virus.

Studien bidrar med en viktig pusselbit i vÄr förstÄelse för hur tarmfloran förmedlar ett systemiskt immunförsvar mot virus. Forskarna understryker ocksÄ den underskattade risken med antibiotika; antibiotika ordineras ibland till patienter som en försiktighetsÄtgÀrd mot bakterieinfektioner som ofta uppstÄr efter virusinfektion.

– VĂ„ra resultat visar att antibiotika, om de orsakar störning av tarmfloran, kan försĂ€mra kroppens förmĂ„ga att bekĂ€mpa virusinfektioner. Ett relevant och kanske aktuellt budskap i dessa tider med global pandemi att överanvĂ€ndning av antibiotika kan förvĂ€rra virusinfektioner, sĂ€ger Nelson Gekara.

Pressbilder

Om den vetenskapliga studien:

”The gut microbiota primes systemic antiviral immunity via the cGAS-STING-IFN-I axis” av Saskia F. Erttmann, Patrycja Swacha, Kyaw Min Aung, Björn Brindefalk, Hui Jiang, Anetta HĂ€rtlova, Bernt Eric Uhlin, Sun N. Wai, och Nelson O. Gekara publicerades i tidskriften Immunity den 10 maj 2022.

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(22)00177-7

För mer information, kontakta gÀrna:

Saskia Erttmann, forskarassistent pÄ Institutionen för molekylÀrbiologi vid UmeÄ universitet
Telefon: 090-785 08 20
E-post: Saskia.erttmann@umu.se

Nelson Gekara, universitetslektor, Institutionen för molekylÀr biovetenskap Wenner-Grens institut, Stockholms universitet
Telefon: 08-16 41 89
E-post: nelson.gekara@su.se

UmeÄ universitet
UmeĂ„ universitet Ă€r ett av Sveriges största lĂ€rosĂ€ten med drygt 36 000 studenter och 4 000 anstĂ€llda. HĂ€r finns en mĂ„ngfald av utbildningar av hög kvalitet och vĂ€rldsledande forskning inom flera vetenskapsomrĂ„den. UmeĂ„ universitet Ă€r ocksĂ„ platsen för den banbrytande upptĂ€ckten av gensaxen CRISPR-Cas9 – en revolution inom gentekniken som tilldelats Nobelpriset i kemi.

Vid UmeÄ universitet Àr allt nÀra. VÄra sammanhÄllna campus gör det lÀtt att mötas, samarbeta och utbyta kunskap, nÄgot som gynnar en dynamisk och öppen kultur dÀr vi glÀds Ät varandras framgÄngar.

UmeÄ universitet

Presskontakt:

PresstjÀnsten

Telefon:

090-786 50 89

Mobil:

072-206 89 23