Årets Nobelpris belönar forskare som har upptĂ€ckt grundlĂ€ggande principer för hur vĂ„rt immunsystem aktiveras. Detta har revolutionerat immunologin.

Man har lÀnge försökt förstÄ hur immunsystemet kan aktiveras för att försvara oss mot attacker frÄn bakterier och andra sjukdomsalstrande mikroorganismer. Bruce Beutler och Jules Hoffmann upptÀckte receptorer, mottagare pÄ kroppens celler, som kan reagera pÄ sÄdana mikroorganismer och aktivera det medfödda immunsvar som Àr den första försvarslinjen i immunsystemet. Ralph Steinman upptÀckte immunsystemets dendritceller och deras unika förmÄga att bÄde aktivera och reglera de förvÀrvade immunsvar som utgör en andra försvarslinje och kan eliminera mikroorganismerna frÄn kroppen.

De tre pristagarnas upptĂ€ckter har klargjort hur immunsystemets tvĂ„ försvarslinjer – medfödd och förvĂ€rvad immunitet – aktiveras. DĂ€rigenom har vi fĂ„tt nya kunskaper om sjukdomars uppkomst, och nya möjligheter att utveckla metoder för att förebygga och behandla infektioner, cancer och inflammationssjukdomar.

Immunsystemets dubbla försvarslinjer

Vi lever i en farlig vÀrld. Sjukdomsframkallande mikroorganismer (bakterier, virus, svamp och parasiter) hotar hela tiden att infektera oss. DessbÀttre lyckas vÄrt immunförsvars dubbla försvarslinjer oftast hÄlla fienden i schack (se bilder pÄ sidan 5). Den första försvarslinjen, som ofta benÀmns medfödd immunitet, kan förstöra angripande mikroorganismer och utlösa en inflammation som bidrar till att stoppa deras framfart. Om mikroorganismerna bryter igenom denna försvarslinje aktiveras det förvÀrvade immunförsvaret med sina T- och B-celler som bland annat bildar antikroppar. Efter genomgÄngen infektion bevarar denna andra försvarslinje ett immunologiskt minne som gör det möjligt att mobilisera försvaret snabbare och kraftfullare nÀsta gÄng samma mikroorganism attackerar. Immunsystemets försvarslinjer utgör effektiva skydd mot infektioner, men innebÀr ocksÄ risker. Om tröskeln till aktivering Àr för lÄg, eller om kroppsegna molekyler kan aktivera systemet, kan resultatet bli inflammationssjukdomar.
Immunsystemet har utforskats steg för steg under 1900-talet. Tack vare en rad Nobelprisbelönade upptÀckter vet vi till exempel hur antikroppar Àr uppbyggda och hur T-celler kÀnner igen frÀmmande Àmnen. Men hur det medfödda immunförsvaret aktiveras, och hur de tvÄ försvarslinjerna kommunicerar, förblev lÀnge gÄtfullt.

Det medfödda immunsystemets kÀnselspröt upptÀcks

Jules Hoffmann gjorde sin banbrytande upptĂ€ckt 1996, nĂ€r han tillsammans med sina medarbetare studerade hur bananflugor bemĂ€strar infektioner. De undersökte dĂ€rför flugor med mutationer i olika gener. En av dem var Toll, som upptĂ€ckts av Christiane NĂŒsslein-Volhard (Nobelpris 1995) och visat sig vara viktig nĂ€r embryot utvecklas. NĂ€r Hoffmann infekterade sina bananflugor med bakterier eller svamp, upptĂ€ckte han att flugor med mutationer i Toll-genen inte kunde skydda sig mot infektioner utan dog. Han drog slutsatsen att den receptor som kodas av Toll-genen var inblandad i avkĂ€nnandet av sjukdomsalstrande mikroorganismer, och att aktivering av Toll var nödvĂ€ndig för ett framgĂ„ngsrikt försvar.

Bruce Beutler och hans forskargrupp letade samtidigt efter den receptor som kan binda lipopolysackarid (LPS), en substans som bildas av mÄnga sjukdomsalstrande bakterier. LPS kan utlösa livshotande septisk chock (blodförgiftning) dÀr immunsystemet Àr överstimulerat, och man hade lÀnge letat efter dess verkningsmekanism. NÀr Beutler undersökte arvsmassan hos möss som saknade förmÄga att reagera pÄ LPS fann han att de hade en mutation i en gen som Àr mycket lik bananflugans Toll. Denna Toll-liknande receptor (TLR) visade sig vara den LPS-receptor man sÄ lÀnge letat efter. NÀr receptorn binder LPS, aktiveras signaler som fÄr det medfödda immunförsvaret att utlösa inflammation och, vid stora LPS-doser, septisk chock. DÀggdjur och bananflugor anvÀnder alltsÄ likartade molekyler för att aktivera det medfödda immunförsvaret vid kontakt med sjukdomsframkallande mikroorganismer. Genom Hoffmanns och Beutlers upptÀckter hade det medfödda immunförsvarets kÀnselspröt Àntligen identifierats.

UpptÀckterna blev startskott för en explosiv utveckling av forskningsomrÄdet medfödd immunitet. Man har idag identifierat ett tiotal Toll-lika receptorer hos mÀnniskor och möss. Varje sÄdan receptor kÀnner igen en viss typ av molekyler som Àr vanliga hos sjukdomsalstrande mikroorganismer. Individer med vissa mutationer i dessa receptorer har ökad kÀnslighet för infektioner, medan andra genetiska varianter av de Toll-lika receptorerna Àr förenade med ökad risk för kroniska inflammationssjukdomar.

En ny celltyp som styr förvÀrvad immunitet
Ralph Steinman upptÀckte 1973 en ny celltyp som han döpte till dendritceller. Han misstÀnkte att dendritcellerna var betydelsefulla för immunförsvaret och undersökte om de kunde aktivera T-celler, en celltyp som har en nyckelroll i förvÀrvad immunitet och utvecklar immunologiskt minne mot mÀngder av olika substanser. I cellodlingsstudier visade han att T-celler reagerar kraftfullt pÄ sÄdana substanser om dendritceller Àr nÀrvarande. Fynden ifrÄgasattes av forskarvÀrlden, men Steinman kunde klargöra att dendritceller har en exceptionell förmÄga att starta nya immunreaktioner.

Steinman och andra forskare undersökte ocksÄ hur immunsystemet kan avgöra om det ska aktiveras eller ej vid kontakt med olika substanser. Det visade sig att dendritcellerna fÄr signaler frÄn det medfödda immunförsvaret, och med hjÀlp av dessa bestÀmmer de om T-cellerna ska initiera förvÀrvade immunreaktioner eller ej. Detta gör det möjligt för immunsystemet att reagera pÄ sjukdomsframkallande bakterier och virus men undvika att attackera kroppsegna molekyler.

FrÄn grundforskning till praktisk nytta

De upptÀckter som belönas med Ärets Nobelpris har givit oss helt nya insikter om hur vÄrt immunsystem fungerar. De har ocksÄ stimulerat till utveckling av ny profylax och terapi, bland annat i form av bÀttre vacciner mot infektioner och nÀr man försöker fÄ immunförsvaret att attackera tumörer. UpptÀckterna hjÀlper oss ocksÄ att förstÄ varför immunförsvaret ibland gör misstag och attackerar kroppens egna vÀvnader, och ger dÀrigenom ledtrÄdar till hur inflammationssjukdomar kan behandlas.
Bruce A. Beutler Àr född 1957 i Chicago, USA. Han avlade lÀkarexamen vid University of Chicago 1981 och har bedrivit forskning vid University of Texas i Dallas, dÀr han upptÀckte LPS-receptorn, och vid Rockefeller University. Sedan 2000 Àr han professor i genetik och immunologi vid Scripps Research Institute, La Jolla, USA.

Jules A. Hoffmann Àr född 1941 i Echternach, Luxemburg och studerade biologi vid universitetet i Strasbourg, Frankrike, dÀr han disputerade 1969. Efter postdoktorsforskning i Marburg, Tyskland, ÄtervÀnde han till Strasbourg, dÀr han ledde ett forskningslaboratorium 1974-2009. Han har Àven tjÀnstgjort som chef för Institutet för molekylÀr cellbiologi i Strasbourg och var 2007-2008 president i Franska Vetenskapsakademien.
Ralph M. Steinman Àr född 1943 i Montreal, Canada, studerade biologi vid McGill-universitetet i Montreal, och utbildade sig till lÀkare vid Harvard Medical School i Boston, USA. 1970 pÄbörjade han forskning vid Rockefeller University i New York, och har blivit denna institution trogen sedan dess. Sedan 1988 Àr han professor i immunologi vid Rockefeller University och numera Àven chef för dess centrum för immunologi och immunsjukdomar.

Nyckelpublikationer:
Poltorak A, He X, Smirnova I, Liu MY, Van Huffel C, Du X, Birdwell D, Alejos E, Silva M, Galanos C, Freudenberg M, Ricciardi-Castagnoli P, Layton B, Beutler B. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: Mutations in Tlr4 gene. Science. 1998;282:2085-2088.
Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA. The dorsoventral regulatory gene cassette spÀtzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in drosophila adults. Cell. 1996;86:973-983.
Steinman RM, Cohn ZA. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. J. Exp. Med. 1973;137:1142-1162.
Steinman RM, Witmer MD. Lymphoid dendritic cells are potent stimulators of the primary mixed leukocyte reaction in mice. Proc Natl Acad Sci USA 1978;75:5132-5136.
Schuler G, Steinman RM. Murine epidermal Langerhans cells mature into potent immunostimulatory dendritic cells in vitro. J Exp Med 1985;161:526-546.

Mer information: www.nobelprize.org
Nobelförsamlingen, som bestÄr av 50 professorer vid Karolinska Institutet, utser Nobelpristagare i fysiologi eller medicin. Utredningsarbetet genomförs av dess Nobelkommitté. Nobelpriset har sedan 1901 belönat de forskare som gjort de viktigaste upptÀckterna till mÀnsklighetens nytta.
NobelprisetŸ Àr Nobelstiftelsens registrerade varumÀrke

Presskontakt:

pressinfo@ki.se

Telefon:

08-524 860 77

Mobil:

fast telefon kopplas om